Понедельник, Май 27, 2019

Диагностика и лечение аутизма, исходя из особенностей генетического фона и метаболического статуса

КОММУНАЛЬНОЕ НЕКОММЕРЧЕСКОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ ХАРЬКОВСКОЙ ОБЛАСТНОЙ РАДЫ «Межобластной специализированный медико-генетический центр редких (орфанных) заболевани»
Харьковский специализированный медико-генетический центр (ХСМГЦ) занимается исследованиями в генетике и эпигенетике, диагностикой и лечением аутизма, дефицита внимания, слуховой нейропатии, муковисцидоза, нарушений метаболизма, обмена аминокислот, а также других редких генетических (орфанных) заболеваний.
Харьков, Проспект Независимости, 13
  • Печать
  • https://www.clingenetic.com.ua//materials/our-publications/item/51-diagnostika-i-lechenie-autizma-iskhodya-iz-osobennostej-geneticheskogo-fona-i-metabolicheskogo-statusa.html?tmpl=component&print=1

Геномное здоровье = соматическое, психическое  и репродуктивное  здоровье.

Вскрыта роль эпигенома (изменений генетической информации без изменений последовательности нуклеотидов ДНК) как в нормальной, так и в патологической физиологии генома.

Трудом многих исследователей доказано, что основой большого числа наследственных болезней являются эпигенетические мутации, которые могут изменять метилирование ДНК.

По свидетельству Эллиса взаимоотношения между геномом и эпигеномом человека расширили ассортимент типов молекулярных событий, которые вызывают заболевания человека.
Они могут быть мутациями de novo (возникшими впервые) или унаследованными из предыдущих поколений, генетическими или эпигенетическими и могут быть результатом влияния внешнесредовых факторов.

Появление убедительной информации о том, что внешние факторы (прежде всего - характер питания) изменяют эпигеном (метилирование ДНК) приблизило нас к пониманию патогенеза мультифакториальных заболеваний человека и прежде всего – неврологических нарушений и психических болезней.

Аутизм становиться одной из глобальных проблем человечества. На нем замкнулись многочисленные стороны самой жизни – и физической, и духовной. Он требует от нас срочного развития и внедрения новой парадигмы медицины 4 х «Р» - предиктивной, прогностической, профилактической, партнерской.

Родители детей с аутизмом и врачи становятся партнерами. И чем скорее это партнерство закрепиться, тем быстрее будет решена проблема.
Родители – круглосуточные дежурные у своих детей, поэтому их информация бесценна, хотя порой требует врачебной коррекции.
Как только установиться резонанс между партнерами, заговорит очередной «аутенок».

Врач, получивший информацию из анализа и оценки фенотипа пациента, должен стать во главе треугольника «ребенок-родители-врач» со всей вытекающей ответственностью в процессе поиска истины.
С этих позиций я позволяю себе проанализировать наш путь к пониманию аутизма и стремлению помочь семье.
Каждый, кто услышит нас, будет услышан нами.

Аутизм – гетерогенный синдром, который характеризуется нарушениями в 3 центральных доменах
(фр. Domaine- — область):

  • Социальное взаимодействие
  • Речь
  • Круг интерессови выраженной генетической и фенотипической гетерогенностью.

Аутизм – наиболее тяжелый результат группы нарушений развития нервной системы, который относится к растройствам аутистического спектра (ASD).
Частота распространенности ASD 37 на 10 000 Преобладают мальчики, особенно в клинически тяжело выраженных случаях. Частота аутизма 13 на 10 000. Соотношение у мужчин и женщин 4:1  (при тяжелых формах 1:1) Частота синдрома Аспергера 2,6:10 000 Соотношение у мужчин и женщин 8:1.

Основной характер современных знаний об ASD – их неопределенность.

Необходимо много параллельных подходов для того, чтобы понять генетические факторы, которые лежат в основе ASD:

  • Исследование всего генома;
  • Ассоциативные исследования;
  • Выявление мутаций;

Расширение клинико-генетического обследования пробандов и их родственников

 

Установленная генетическая основа аутизма:

  • Рост количества публикаций, подтверждающих, что мутации или структурные изменения в любом из нескольких генов, могут значительно увеличить риск заболевания.
  • Если у ребенка установлен аутизм, то риск для семьи в 25 раз выше.
  • У сибсов и родителей больного ребенка более вероятно, чем в контрольной группе, наблюдаются тонкие когнитивные поведенческие особенности, которые подобны тем, что наблюдаются у пробандов.
  • Независимые исследования близнецов показывают конкордантность для монозиготных близнецов 70-90 %, для дизиготных близнецов от 0 до 10%.

Молекулярные исследования генов, идентифицированных к настоящему времени показывают, что ни одного молекулярного объяснения не будет достаточно. Многие исследователи указывают на системный характер нарушений в развитии ASD. Различное влияние материнской и отцовской 15q11 при ASD является важным подтверждением цитогенетических нарушений. Предполагается, что различные молекулярные события существуют на уровне систем.

Все биохимические процессы в клетке осуществляются с помощью циклов, среди них фолатный цикл, который приобрел позиции ключевого: метаболизм фолатов является основой метаболизма клетки (Г.Р. Акопян)

В этом цикле осуществляется:


  • Синтез нуклеиновых кислот;
  • Синтез биологически активных веществ: адреналина, мелатонина, креатинина, фосфолипидов, полиаминов (спермитидины и спермины), глютаминовой кислоты, дигидро-тетрагидробиоптерина, оксида азота;
  • Эпигенетические изменения ДНК (метилирование) ДНК, РНК, хроматина, аминокислот, белков, липидов.

С 2008 года мы проводим очередной этап научного поиска в соответствии с выдвинутой гипотезой.
Гипотеза: Влияние полиморфизмов мтДНК на выраженность МТХД происходит вследствие патологической трансформации полиморфизмов мтДНК на фоне измененного статуса метилирования как главного модификатора генома и наличия триггеров.

Метилирование признано главным модификатором генома, центральным путем всех метаболических событий в жизнедеятельности организма.
Оптимизация функции метилирования по мнению A. Yasko (2010) становится моделью для управления генетическим полиморфизмом, который оказывает влияние на многие важные биологические события в организме.

ФУНКЦИЯ МЕТИЛИРОВАНИЯ:

  • Метилирование ДНК необходимо для поддержания дифференциальной экспрессии отцовской и материнской копии генов, подверженных геномному импринтингу.
  • Для стабильного сайленсинга генов на неактивной Х-хромосоме.
  • От метилирования ДНК зависят стабильная транскрипционная репрессия провирусных геномов и эндогенных ретротранспозонов.
  • Метилирование ДНК участвует в установлении и поддержании тканеспецифичных паттернов экспрессии генов в ходе развития.
  • Отсутствие метилирования ДНК уменьшает надежность поддержания числа хромосом, что приводит к хромосомным аберрациям.
  • Гипометилирование ДНК вследствие воздействия ингибиторов ДНК-метилтранферазы приводит в эксперименте к исправлению некоторых форм опухолей.
  • Образование других типов опухолей усиливается при гипометилировании ДНК.

Метилирование ДНК и нестабильность хромос

Ehrlich, 2003; Dobge et al, 2005 установили, что мутации DNMT3B у пациентов с синдромом ICF или инактивация Dnmt 3b у мышей приводят к различным хромосомным аберрациям (структурным и числовым).
Высказано предположение, что метилирование ДНК вносит вклад в точное расхождение хромосом и в его отсутствие (гипометилирование, деметилирование) чаще имеет место нерасхождение, приводящее к хромосомным нарушениям.

Альтернативная возможность состоит в том, что метилирование ДНК может подавлять экспрессию и рекомбинацию ретротранспозонов в геноме млекопитающих, тем самым защищая хромосомы от вредностей рекомбинации.

Следует отметить, что гомозиготный характер полиморфизма означает более выраженную степень снижения активности фермента.
Если человек является носителем специфической мутации, не всегда означает, что активность определенной функции обязательно снизится, SNP являются индикаторами потенциальных проблемных областей, которые могут проявляться самостоятельно или под влиянием триггеров или взаимодействия генов.
Так, дефекты в 5-метилтетрагидрофолатгомоцистеин метилтрансферазе могут нарушить процесс детоксикации, в то же время токсические вещества, например, ртуть могут усугубить эффект за счет уменьшения активности метионин синтазы (MTR) и соответствующего снижения эффективности детоксикации.
Мутации или однонуклеотидные полиморфизмы :
Генные мутации – изменения затрагивающие последовательность одного гена. Мутации отличаются по размеру, затрагивающие от одной пары оснований до больших сегментов хромосом. Однонуклеотидные полиморфизмы это небольшие генетические изменения или варианты которые могут возникать в последовательности ДНК. Генетический код обозначается 4-мя «буквами» А, Ц, Г, Т. SNP вариант происходит вследствие замены одного нуклеотида на другой.
Наличие мутаций в генах кодирующих ферменты оказывает влияние на их продуктивность. Гомозиготные мутации это те мутации которые затрагивают обе копии гена, гетерозиготные мутации это те мутации которые затрагивают только одну из копий гена. Каждый из нас имеет две копии каждого гена полученного от каждого из родителей. Некоторые мутации повышают активность ферментов (такие как CBS) в то время как другие могут снижать активность ( такие как МТГФР 677, 1298, СОМТ)


COMT V158M, H62H, 61

Основной функцией этого гена является участие в расщеплении дофамина. Дофамин – это нейротрансмиттер, принимающий участие в формировании поведенческих реакций и внимания. Дофамин способствует появлению приятных ощущений, поскольку вызывает чувство удовольствия, чем влияет на процессы мотивации и обучения. Дофамин вырабатывается во время позитивного мышления. COMT подвергаясь расщеплению приводит к образованию другого нейротрансмиттера – норэпинефрина. Соответствие между уровнем эпинефрина и уровнем дофамина вовлекается в ADD/ADHD; в дополнении уровень дофамина является важным в развитии таких заболеваний как болезнь Паркинсона. COMT также вовлекается в соответствующие преобразования эстрогена в организме. Активность COMT часто ассоциируют с чувствительностью к боли. Гомозиготы COMT могут быть более чувствительны к боли.

Факторы, приводящие к запуску эпигенеза:

  • Питание;
  • Инфекция;
  • Курение;
  • Стресс;
  • Травма;
  • Операция;
  • Алкоголь.

Эффекты эпигенетики

  • Геномный импринтинг (и его нарушения)
  • Дифференцирование клеток
  • Трансгенеративные эпигенетические эффекты
  • Мутационный процесс
  • Новообразования
  • Старение организма
  • Консервативность генетической информации

 

 

Украинский институт клинической генетики ХНМУ

Член-корреспондент НАМН Украины,

д.м.н., профессор

Е.Я. Гречанина

2019-04-17 14:29:35